剂量靠猜、分药靠掰，儿童药物临床试验卡在哪？

　　今年6月，国家药品监督管理局药品审评中心发布的《中国新药注册临床试验进展年度报告(2021年)》显示，去年2033项登记的新药临床试验中，仅有61项在儿童中开展，占比3.0%。过去近三年，仅在儿童中开展的新药临床试验，也基本维持在这一比例。

　　北京大学第三医院药剂科主任药师赵立波曾任北京儿童医院药物临床试验机构办公室主任，多年专注儿童药物研发相关研究。在他看来，受试者难招募、临床试验执行难、企业投入不足等都成为制约儿童临床试验开展的因素。这在很大程度上造成了如今儿童用药“剂量靠猜、分药靠掰、缺乏专用药”的困局。不只在国内，世界范围内儿童临床试验的开展都面临着挑战。

　　儿童临床试验开展难在哪？

　　赵立波记得，两三年前，他还在北京儿童医院工作时，曾与血液科专家联合组织过一项针对血小板减少症患者儿的多中心临床试验。据他回忆，由于试验药物的有效性只有60%多，加上家长更担心孩子被分配到无活性药物的安慰剂组，患儿及家长的入组积极性不高，只招募到11名患儿，到最后剩下2名患儿，相当于超过80%的患儿在过程中选择了退出。

　　多名专家向《中国新闻周刊》表示，“受试者招募难”是临床试验普遍存在的问题，但这在儿童中尤为突出，也是最大的问题之一。

　　儿童临床试验开展的过程，简单说，即药企在完成药物临床前实验阶段后向国家药监局提交申请，审批通过后联系药物临床试验基地，也就是具备临床试验资格的医院，并提交临床试验方案。院方审核并完善临床试验方案后，进行受试者招募，开展临床Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期试验。如果是新药，上市后还要进行临床Ⅳ期研究，以进一步确认该药物的安全性和有效性。

　　刘毅是首都儿科研究所附属儿童医院GCP(临床试验质量管理规范)办公室质控员、副主任药师，参与该院临床试验项目的日常管理。他所接触的儿童临床试验中，除了难治疾病及罕见病外，很多家长不愿让孩子成为受试者。北京儿童医院药物临床试验机构办公室主任梁宇光对《中国新闻周刊》说，儿童临床试验大多数时候需要征得其监护人的同意，因而决定权往往在家长，而家长群体间对临床试验的认知差距较大。由于招募难，整体来看，儿童临床试验招募的受试者人数比成人较少。

　　“招募的难度主要取决于疾病的特征、临床研究的性质和药物本身的安全、有效性。”赵立波说，比如肿瘤类药物临床试验的受试者招募相对容易，其他一般疾病药物的试验相对难招，即便招到了，用药后的随访，患儿及其家属依从性也比较差。

　　在刘毅印象中，不少家长认为让孩子参与临床试验就是当小白鼠。他记得，四五年前，他所在医院开展一项关于治疗儿童特发性关节炎药物的Ⅳ期研究，当时药物前期效果还不错，但有的家长宁愿让孩子去其他医院自费选择同款药物，也不愿让其加入临床试验。

　　北京大学第一医院神经内科主任医师孙永安告诉《中国新闻周刊》，儿童成长过程中，自身的代谢功能可能不完善、免疫系统还没有完全发育成熟，没有经过儿童临床研究的药物可能存在毒性或致畸效应，其有效的血药浓度也未知。因此对大部分家长来说，孩子参与临床试验，大多是无药可治或没钱看病时的选择。

　　除了招募难，儿童药物临床试验在实施过程中还存在临床试验方案设计难、采血困难以及受试者知情困难等问题。

　　梁宇光对《中国新闻周刊》分析说，就儿童临床试验设计而言，与成人并无本质区别。但需要有特殊考虑，比如药物临床试验方案设计时要考虑药物对儿童生长发育的影响、不同年龄段儿童对药物吸收代谢不同、试验对儿童心理造成的影响等。

　　梁宇光称，儿童不是“小大人”，而是一个异质的群体。从新生儿到青少年，其疾病的表现往往与成年人不同，疾病谱也与成年人不同，甚至在儿童不同年龄段，其生理、发育、心理和药理学特征也不同。所以儿科临床试验可能需要在不同年龄段的儿童中进行，这是与成人临床试验设计方面的一个不同点。另外，不是所有临床试验都可以在儿童中进行，比如药物的I期临床试验，主要是判断药物的毒性副作用，一般只在健康成年人群中进行，是不允许在儿童中开展的。

　　临床Ⅰ期被视为药物临床试验中最危险的环节。赵立波说，一款药物通常先在成人中做一定的剂量爬坡和耐受性试验，缩小指标范围，相当于为儿童打了个“前战”。一般儿童临床试验多从Ⅱ期、Ⅲ期开始做，Ⅰ期的药物的耐受性和药代动力学研究更多是和Ⅱ期、Ⅲ期融合在一起，这样能使患儿尽可能少地参与试验，在更短时间内受益。

　　截至目前，刘毅所在的首都儿科研究所仅开展过1次专门的儿童临床Ⅰ期试验。据统计，全国范围内，从2014年5月至今年6月，在国家药监局药品审评中心注册的270多项儿童临床试验中，涉及的Ⅰ期儿童临床试验仅10余项，占比不足4%。成人在临床Ⅰ期需要每1~2小时抽一次血，一天抽血十多次，如此密集的采血频率很难落实到儿童身上，患儿及其家属的依从性也可能因此变差。

　　受试者每次到医院访视的时间点，即受试者临床试验期间每次到医院的就诊时间，成人和儿童的要求也有所不同。刘毅说，关于访视，对于成人来说，并没有太多特殊要求，而对于儿童到医院就诊来讲，往往需要家长陪同。因此，相比其他时间，访视时间点定在节假日，患儿依从性更好。但现实中，绝大多数儿童试验临床方案都是成人方案的“翻版”，几乎没有专门针对儿童设计的临床试验方案，因此对访视点的考量也不会那么细致。这也意味着儿童临床试验的进展和效果会打折扣。

　　而且，目前国内还缺乏针对“使用临床试验药物对儿童生长发育影响”的长期随访数据。2016年原国家食品药品监督管理总局发布的《儿科人群药物临床试验技术指导原则》中提到，“有些药物在获准上市前已开展了儿科人群药物临床试验，无论该药物是否继续儿科应用的开发，上市后均应继续对暴露于该药物的儿科受试者进行长期随访，收集其对生长发育影响的数据。”

　　刘毅说，虽说可以通过药物的半衰期判断药物在体内的代谢清除情况，但药物本身对儿童身体生长发育、生殖器官的长期影响依然需要关注。“由于儿童课业负担重、家长不愿意带康复儿童到医院随访等客观因素，建立儿童临床研究的长期随访队列比较困难，实操性有待提高，现在试验方案中鲜有涉及。”他说。

　　2003年，国家药监局颁布的第二版《药物临床试验质量管理规范》明确提出，“儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意。”

　　刘毅说，现在的儿童临床试验知情同意书和成人版的几乎一样，没有什么实质性内容改动，对成人而言没有理解难度，但很多儿童看不懂。他所在医院要求6~8岁孩子需要做到口头知情，8岁以上做到书面知情，也就是把儿童的知情权尽量儿童化。但现有的儿童知情同意书显然达不到目的，儿童基本是被动签字，知情同意更多体现的是家长的意愿而非儿童本身。

　　药企不愿投入的连锁反应

　　家住广东省普宁市的小江今年刚满10岁，出生七八个月时，被诊断出血友病。他尝试过注射凝血因子，使用过一个月开销超过3万元的艾美赛珠单抗注射液，经济上难以承受，身体状况依然不乐观。小江的母亲对《中国新闻周刊》说，她希望孩子能入组潜在更适合药物的临床试验。但她所在的城市并没有可以进行儿童临床试验的机构，再加上小江这一年龄段的儿童临床试验本身就少，很难碰到合适的入组机会。

　　2004年2月，原国家食品药品监督管理局出台《药物临床试验机构资格认定办法(试行)》，此后，越来越多的机构获得儿童药物临床试验资格认证。2018年7月，国家药监局对药物临床试验审评审批作出调整，由审批制改为备案制。申请人申报药物临床试验，自申请受理并缴费之日起60日内，未收到国家药监局药品审评中心否定或质疑意见的，可按照提交方案开展药物临床试验。

　　刘毅和同事2019年曾对有资质开展药物临床试验的儿童专科医院进行调研。他们发现，2018年以前，全国只有22家儿童专科医院可以开展药物临床试验。改为备案制后，开展儿童临床试验的医院数量有所增加，但增长较为缓慢。

　　2021年，北京儿童医院药学部主任王晓玲等人共同撰文指出，虽然国内有资质的儿童临床试验机构超过100家，但从实际承接试验来看，在“药物临床试验登记与信息公示平台”中登记的儿童临床试验只涉及49家临床试验机构，不少儿童临床试验机构尚无实际操作经验。“无论是从临床试验机构的数量，还是从临床试验机构的专业性来看，当前我国专业儿童临床试验机构并不充足，研究质量不高，也未形成系统性网络。”王晓玲等人指出。

　　今年5月，发表在《儿科药学杂志》一项研究对国内14所儿科临床试验机构进行问卷调查，发现超过一半机构的质控标准未能覆盖临床试验全过程。另外，多数机构3年内承接药物临床试验项目仅十余项，承接儿科项目的临床试验机构比较集中。

　　梁宇光对《中国新闻周刊》说，关键原因在于儿童药物研发难度大、前期投入大、上市后收益低，进而导致药企研发动力不足。这使得儿科临床试验项目少，因而对临床试验机构的需求相对不大。

　　邬征是上海一家长期从事儿童药研发企业的负责人。截至6月末，他公司研发的一款治疗儿童呼吸道合胞病毒(RSV)感染的特效药已经完成Ⅲ期临床试验，11月，该企业已向国家药监局提交新药上市申请，目前在受理阶段。全球范围内，针对呼吸道合胞病毒尚无特效药，患病人群主要集中在婴幼儿和老人。他告诉《中国新闻周刊》，这一款药物从最初新药筛选到如今已过去14年，公司累计投入数亿元，目前仍处于无收入阶段。这过程中，临床试验费用约占研发总投入的80%。

　　与此同时，由于儿童这一群体的特殊性，相较成人，儿童临床试验对于研究者、临床试验人员以及机构的要求更高。赵立波说，儿童临床试验的开展并不是一个孤立的存在，而是与整个儿科医疗体系密切相关。相较综合性医院，儿童医院资金相对有限，加之儿科医生缺乏、儿科在综合性医院处于弱势地位等诸多因素，使得儿科临床试验的开展受到掣肘。

　　较低的市场需求是儿童药物临床试验开展的阻力。赵立波透露，作为全国知名的儿童专科医院，北京儿童医院一年下来与药企签订的药物临床试验合同额为两三千万元，而综合类医院一年的药物临床试验合同额往往上亿元。

　　儿童与成人疾病的患病率也不同。以癌症为例，2020年国内新发癌症人数457万人，占全国总人口数的0.32%。每年儿童肿瘤新发病例数在2万~4万人之间，仅占国内新发癌症人数的1%左右。“这样的对比下，企业自然不愿加大儿童药的投入，即便是最容易招募受试者的儿童肿瘤药，市场的盘子也就这么大。这是国际普遍存在的共性问题。”赵立波说。

　　2019年，美国食品药品管理局(FDA)批准的48种新药中，只有6种被批准用于儿科人群。一款药物从最初实验室研究到最终摆放到药柜销售，平均需要花费12年时间。对儿童药物而言，这一时间在不同国家存在滞后。去年，美国和日本的研究发现，相较这个平均值，美国批准儿科药物的滞后时间是8至10年，日本的滞后时间则为2年多。

　　根据《2016年儿童用药安全调查报告》，当时在中国6000多家制药企业中，专业儿童用药制造商仅十余家，有儿童药品生产部门的企业也仅30多家。国内儿童用药医疗市场90%以上的份额被为数不多的外企占领。

　　通常做完一款成人药的临床试验后，国家药监局会鼓励药企增加儿童适应症。但由于儿童生理和心理的特殊性，药物给药途径、剂型、规格、口感气味等方面要求较高，这使得儿童用药的研发成本加大。“现在大部分儿童用的药仍然是苦的。如果药企想要研发一款针对儿童的药物剂型，至少需要在成人临床研究的基础上，外加几百万元才能做下来。”赵立波说。

　　邬征公司研发的针对RSV的儿童药属于口服剂型，微甜，可以直接将胶囊内的小颗粒混在食物中给患儿喂食。在他看来，单独研发一种儿童剂型需要几百万元，做出儿童剂型是临床开发的第一步，“后续还要通过儿童临床试验验证药物的安全性和有效性，这样一来，后续开销至少上千万元起步”。

　　刘毅说，一款药品从最初设计到最终用到患者身上周期很长，药品上市只是迈出了第一步，之后还要经历医保准入、政府招标采购、医院采购等诸多环节，现有的专利保护时间并不足以覆盖这么长时间，药企很难在短期收回研发成本。“国外在这块已经先走一步。”他说。

　　困局如何破解？

　　上世纪90年代以来，美国、欧盟先后出台延长药品专利保护期以鼓励药厂进行儿童临床试验的相关法规。欧盟2006年颁布的《儿童用药管理条例》规定，所有新药在上市前必须提交儿童试验计划，并且根据这个计划获得儿童用药数据的药品可以获得6个月的专利保护延长期，其中治疗罕见病的药品，专利期更可延长2年。美国2012年通过的《FDA安全与创新法案》要求制药企业和研发机构在Ⅱ期临床试验结束时提交儿科研究计划，同时增加了儿童罕见病药物优先评审的激励计划。

　　2016~2018年，国家药监局连续出台了3个儿童临床试验开展的指导性文件，不过，国内目前对于儿童药物上市前是否必须经过儿童临床试验尚并没有强制性规定。“强制进行儿童临床试验，也应该考虑到国内药企目前的承受能力和研发水平。”赵立波说。

　　2019年新修订的《中华人民共和国药品管理法》明确鼓励儿童用药的研制和创新，支持开发符合儿童生理特征的儿童用药新品种、剂型和规格，对儿童用药予以优先审评审批。

　　国家药监局发布、今年6月9日截至反馈意见的《药品管理法实施条例(修订草案征求意见稿)》中，对儿童用药和罕见病药品的研发和创新给出鼓励措施。其中，对首个批准上市的儿童专用新品种、剂型和规格，以及增加儿童适应症或者用法用量的，给予最长不超过12个月的市场独占期，期间内不再批准相同品种上市；对批准上市的罕见病新药，在药品上市许可持有人承诺保障药品供应情况下，给予最长不超过7年的市场独占期。

　　即便一款儿童药能走到成功上市这一步，也还涉及后续的药品定价问题。欧美根据儿童药物的临床价值对药物进行定价，同种疾病的成人药和儿童药价格差异不大。邬征解释说，比如一名患者用药后可以提前治愈出院，这体现了药物的临床价值，国际上一般通过药物经济学模型推算出对应经济价值，最后体现在药物定价上。对比来看，目前国内儿童药物会参照成人药物定价，由于儿童药品本身用量较少，因而定价会相应降低。比如一款药儿童用量是成人的三分之一，按照这个用量差异，儿童药的价格可能会定为成人药的三分之一。

　　由于缺乏临床试验结果和针对儿童专门的药物，超说明书应用在儿童用药中广泛存在。赵立波说，在研发滞后的情形下，现在很多儿童用药缺乏临床数据支撑，没有适合儿童的剂量和剂型。这种情况下，医生不得不靠治疗经验和以往文献研究来决定开药的剂量。2015年一项针对我国10家医院儿科用药的调查显示，80%的品种存在“超说明书用药”情况。

　　刘毅分析说，当药品推向市场后，药品的安全风险实际上被转移到了医生和院方。像儿童高血压、糖尿病等这类没有儿童剂型药品的疾病，医生开药时可能会涉及超说明书用药，一旦患者出现用药安全问题，研发药企需要承担的责任很少，因此企业对增加药物说明书适应症的动力不足。

　　值得一提的是，目前，国际上的先进经验是将建模与仿真应用于临床试验。模型模拟在儿科人群药物研发中常用于成人数据外推，药物剂量选择等方面。即利用已有的成人药效分析整合多方面数据，简化临床试验设计，为推动人群用法用量打基础。

　　“数据外推在胃食管反流(奥美拉唑)等治疗领域均有应用案例。”2021年11月，国家药监局药品审评中心发布的《模型引导的药物研发在儿科人群用药研究中的应用及策略》一文曾举例，在整合成人数据的基础上，开展50例0~17岁患者的多剂量药物动力学研究，推动了奥美拉唑儿科人群用法用量的批准。不过，即便有这样的先例，如果成人临床试验数据不够充分，可能仍需开展常规的儿童临床试验。

　　《儿科人群药物临床试验技术指导原则》中也鼓励采用定量药理学建模的方式进行儿科人群剂量的模拟和预测。该文件指出，成人临床试验疗效数据能否外推以及如何外推，取决于目标适应症的疾病进程和治疗反应在成人和儿科人群间是否相似，以及药物的体内暴露效应关系在成人和儿科人群间是否相似。如果两者均不相似或无法确定，就无法外推成人疗效数据，需要开展全面系统的儿科人群药物临床试验。

　　2021年，美国FDA药物评价和研究中心统计了美国FDA在2012年至2020年275项涉及儿科人群用药的申请，发现约50%申请使用了模型模拟的方法，其中76.4%成功批准了儿科使用剂量。FDA在2017年1月至2019年6月批准的涉及儿科用药的64个品种，均使用了模型。

　　“将建模应用于临床试验在国外已经比较流行。”赵立波表示，建模应用是整个药物研发比较通行的办法，不过在儿童中的需求更加迫切。目前建模国内临床上的应用主要集中在一线城市儿科综合实力强的医院，因为也只有这类医院才有能力做起来儿童临床试验，“相信未来逐步会成为一种主流方法”。

　　“国外目前在政策制定、提高企业收益、解决临床试验操作难题这三方面形成了一个相对良性的闭环，使得儿童临床试验的运行较为顺畅。国内基本上都还在学习阶段。”赵立波说，国家层面也看到了存在的问题，近年来出台的一系列法律法规来也确实起到了促进和帮扶作用，但未来仍需更多时间，多方合力将儿童临床试验开展好。